Κορτιζόνη και Κορτιζόλη

Η Κορτιζόνη είναι μια ολόκληρη κατηγορία φαρμάκων, τα Γλυκοκορτικοειδή ή Γλυκοκορτικοστεροειδή όπως λέγονται. Αυτά τα φάρμακα βασίζονται στην Κορτιζόλη, μια ορμόνη που παράγεται από τον ίδιο τον οργανισμό. Η Κορτιζόλη ελέγχει μια μεγάλη ποικιλία λειτουργιών του σώματος. Στην πραγματικότητα, η Κορτιζόλη, η ορμόνη, και η Κορτιζόνη, το φάρμακο, επηρεάζουν σχεδόν όλους τους ιστούς του σώματος.

     Ο κύριος σκοπός του είναι να εξουδετερώσει εξωτερικές και  εσωτερικές διαταραχές, οι οποίες ονομάζονται στρεσογόνος παράγοντας (stressors). Η Κορτιζόλη πρέπει να ρυθμίσει την αντίδραση του οργανισμού σε αυτούς τους στρεσογόνους παράγοντες. Καθώς καθορίζει την απόκριση στο στρες, η Κορτιζόλη είναι επίσης γνωστή ως ορμόνη του στρες.

Για να γίνει αυτό η Κορτιζόλη επηρεάζει και ρυθμίζει τον μεταβολισμό, τη φλεγμονώδη απόκριση και την λειτουργία του ανοσοποιητικού. Δηλαδή, η Κορτιζόλη παίζει κεντρικό ρόλο σε όλες τις ζωντανές διαδικασίες. Το ίδιο κάνει και η Κορτιζόνη, το φάρμακο.

Τι είναι το αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ);

Η Κορτιζόλη εκπληρώνει το καθήκον της ρυθμίζοντας το αυτόνομο νευρικό σύστημα, το οποίο  λειτουργεί  με δύο διαφορετικούς τρόπους .

Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα διατηρεί το σώμα σε δράση ή σε λειτουργία συναγερμού, έτσι ώστε να είναι σε θέση να αντιμετωπίσει απαιτητικές καταστάσεις. Το συμπαθητικό λοιπόν ονομάζεται επίσης τρόπος «μάχης και φυγής» (fight and flight).

     Το άλλο μέρος του ΑΝΣ, το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα είναι υπεύθυνο για τη χαλάρωση και την συντήρηση όλων των εσωτερικών οργάνων, η οποία ονομάζεται επίσης λειτουργία «ανάπαυσης και πέψης» (rest and digest).

Για την αντιμετώπιση των εσωτερικών και εξωτερικών στρεσογόνων παραγόντων, η Κορτιζόλη φέρνει τον οργανισμό στην κατάσταση του συμπαθητικού. Παρέχεται πολλή γλυκόζη, έτσι ώστε τα όργανα και ιδιαίτερα ο εγκέφαλος και οι μύες να έχουν αρκετή διαθέσιμη ενέργεια. Η καρδιά χτυπά πιο γρήγορα και πιο δυνατά. Οι βρόγχοι γίνονται φαρδιοί έτσι ώστε να έχουμε αρκετό αέρα για κάθε σκοπό (αυτή η λειτουργία χρησιμοποιείται ιδιαίτερα στη θεραπεία του άσθματος). Η πέψη διακόπτεται και όλες οι άλλες μη απαραίτητες εσωτερικές λειτουργίες μειώνονται, για παράδειγμα οι διαδικασίες εσωτερικής συντήρησης. Αυτό γίνεται με τη μείωση ή ακόμα και τη διακοπή της φλεγμονής.

Τι είναι η φλεγμονή;

«Μια φλεγμονή είναι η τοπική ή συστηματική αντίδραση ενός συστήματος σε ένα φυσιολογικό εσωτερικό ή βιολογικό εξωτερικό ερέθισμα, που θέτει σε κίνδυνο τις διεργασίες. Η λειτουργία της φλεγμονής είναι να εξαλείψει το επιβλαβές ερέθισμα και να δημιουργήσει τις απαραίτητες προϋποθέσεις για τις διαδικασίες αποκατάστασης («επούλωση»). Αυτό σημαίνει ότι η φλεγμονή είναι μια εκδήλωση της ανοσολογικής αντίδρασης ενός οργανισμού.» [1] Δηλαδή, μια φλεγμονή είναι ένα προστατευτικό  και κρίσιμο μέτρο για τους μηχανισμούς αποκατάστασης.

      Μερικές φορές η ανοσολογική αντίδραση ξεφεύγει από τον έλεγχο. Για παράδειγμα, σε αλλεργίες, ρευματικές παθήσεις και άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, μια υπερβολική φλεγμονή βλάπτει ή ακόμα και καταστρέφει τους ιστούς που θα πρέπει να επισκευάσει. Ακριβώς όπως μια φωτιά που μπορεί να μας ζεστάνει ή είναι καλή για το μαγείρεμα, μπορεί να ξεφύγει από τον έλεγχο δημιουργώντας έτσι μια πυρκαγιά.

Η θεραπεία με κορτιζόνη

Η κορτιζόνη (τα γλυκοκορτικοειδή) είναι ο τέλειος πυροσβεστήρας. Μειώνει και σταματά μια υπερβολική φλεγμονώδη ανοσολογική αντίδραση και συχνά σώζει ζωές. Αυτή η αντιφλεγμονώδης ιδιότητα είναι μια από τις κύριες χρήσεις της κορτιζόνης στην ιατρική.

Για να πετύχει αυτό το αποτέλεσμα η κορτιζόνη θέτει τον οργανισμό σε συμπαθητικό τρόπο που ισοδυναμεί με τρομερό άγχος. Ωστόσο, οι θεραπευτικές δόσεις είναι συχνά πολύ υψηλότερες από την ποσότητα που παράγει ο ίδιος ο οργανισμός. Επειδή αυτό προκαλεί μιαν αφύσικη κατάσταση εσωτερικού στρες, η Κορτιζόνη πρέπει να χορηγείται μόνο για μικρό χρονικό διάστημα.

    Η αντιφλεγμονώδης δράση είναι τόσο εντυπωσιακή, που χρησιμοποιείται σε πολλές θεραπείες. Στην πραγματικότητα, η Κορτιζόνη έγινε ένα είδος πανάκειας που χορηγείται ακόμη και σε μη σημαντικές  παθήσεις, μόνο και μόνο για να απαλλαγούμε από κάποια ανεπιθύμητα συμπτώματα.

Αλλά αυτή η καταστολή των εσωτερικών φλεγμονών έχει υψηλό τίμημα. Οι μηχανισμοί επισκευής και η τοπική αντίσταση μειώνονται. Θα μπορούσαμε να πούμε ότι είναι σαν σε μια πόλη όπου δεν υπάρχει σχεδόν καθόλου αστυνομία πια. Οι δρόμοι δεν επισκευάζονται, το σύστημα ύδρευσης δεν συντηρείται κ.λπ. Ωστόσο, η πόλη μπορεί να λειτουργεί αρκετά καλά, έστω και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, αλλά είτε θα αντιμετωπίζει σιγά σιγά όλο και περισσότερα προβλήματα είτε, όταν συμβεί ένα ξαφνικό γεγονός, δεν υπάρχουν μέσα να το ελέγξει, οδηγώντας σε πολλές ζημιές.

      Συγκριτικά, ακόμη και μια σύντομη εφάπαξ θεραπεία με κορτιζόνη μπορεί να έχει σοβαρές παρενέργειες.[2] Ο κίνδυνος σχεδόν διπλασιάζεται όταν χορηγείται κορτιζόνη μία έως τρεις φορές το χρόνο για μερικά χρόνια. Είναι ακόμη χειρότερο όταν η ουσία χορηγείται περισσότερες από 4 φορές το χρόνο.[3]

      Δυστυχώς, τα παιδιά που είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στην ανάπτυξή τους, αρκετά συχνά παίρνουν κορτιζόνη πολλές φορές το χρόνο και για αρκετά χρόνια. Η ευπάθεια των μικρών είναι τόσο μεγάλη, που ακόμη και τα μωρά που έχουν εκτεθεί σε Κορτιζόνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λόγω θεραπείας της μητέρας τους, μπορεί  να παρουσιάζουν ορμονικές αλλαγές αργότερα στη ζωή τους.[4]

Οι παρενέργειες

Μια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι κανονικά καλά ανεκτή, ακόμη και σε  μια παρατεταμένη χορήγηση. Οι άνθρωποι συχνά αισθάνονται ενεργητικοί, παίρνουν θετική ώθηση και τα συμπτώματά τους μειώνονται. Ωστόσο, οι παρενέργειες είναι πολλές και γενικά δεν καταγράφονται εύκολα. Επιπλέον, εάν εμφανιστούν, συχνά δεν σχετίζονται με τη φαρμακευτική θεραπεία. Ένας λόγος είναι ότι μπορεί να εμφανιστούν πολύ αργότερα στη ζωή. Ένας άλλος λόγος είναι ότι οι παρενέργειες που προκαλεί η Κορτιζόνη (που είναι η ορμόνη του στρες) αποδίδονται στο συνηθισμένο στρες του ατόμου.

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι πιο συχνές. Ο μηχανισμός τους εξηγείται σύντομα.

Υπέρταση και αύξηση καρδιαγγειακών παθήσεων

Μια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή δημιουργεί μια κατάσταση φαρμακευτικού στρες. Αυτό είναι απαιτητικό για την καρδιά και ως εκ τούτου προάγει τις καρδιακές παθήσεις, όπως και το υπερβολικό άγχος. Αυτή η επίδραση είναι τόσο ισχυρότερη, όσο υψηλότερες  είναι οι χορηγούμενες δόσεις και όσο μεγαλύτερος είναι ο χρόνος θεραπείας.[5]

Παχυσαρκία

Τα γλυκοκορτικοειδή αναγκάζουν το σώμα να αποθηκεύει περισσότερη ενέργεια. Αυτό διευκολύνει την αύξηση βάρους άμεσα. Αλλά αλλάζει επίσης την προτίμηση των τροφίμων ως προς μια πιο ανθυγιεινή διατροφή.[6]  Οι ασθενείς λαχταρούν  περισσότερη ζάχαρη και περισσότερο λίπος.

Διαβήτης

Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν το σάκχαρο του αίματος για να παρέχουν πιο γρήγορα διαθέσιμη ενέργεια. Αυτή η υπεργλυκαιμία προάγει τον διαβήτη.[7]

Καταρράκτης

Η υπεργλυκαιμία και κάποιοι άλλοι μηχανισμοί αλλάζουν τον μεταβολισμό του φακού και αυξάνεται η πιθανότητα καταρράκτη.

Γαστρεντερικά έλκη και αιμορραγίες

Τα κύτταρα των εντέρων πρέπει να αναγεννηθούν γρήγορα. Ως εκ τούτου, τα έντερα είναι το πιο ευάλωτο μέρος του σώματος όταν διαταράσσονται οι μηχανισμοί επούλωσης. Τα έλκη και οι αιμορραγίες είναι οι πιο επίφοβες παρενέργειες μιας θεραπείας με κορτικοειδή, ειδικά όταν χορηγούνται σε υψηλές δόσεις. Αλλά ακόμη και χαμηλότερες δόσεις βλάπτουν τη λειτουργία του εντέρου.

Αλλαγή μικροβιώματος

Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αλλάζει άμεσα το μικροβίωμα, μειώνοντας την αποκατάσταση του εντέρου, μέσω αλλαγής στην επιλογή τροφής και αλλάζοντας τη λειτουργία του ΑΝΣ. Ένα εξασθενημένο μικροβίωμα έχει βαθιές και μακροχρόνιες συνέπειες για την υγεία γενικά.

Διατροφικές Επιλογές Παιδιών

Τα στεροειδή αλλάζουν τις διατροφικές επιλογές και αλλάζουν το μικροβίωμα.[8] Η απροθυμία των παιδιών να φάνε υγιεινά τρόφιμα μπορεί επομένως να επηρεαστεί από τη χρήση συσκευών εισπνοής Κορτιζόνης.Καταστολή ανάπτυξης

Η ανάπτυξη στα παιδιά επιβραδύνεται λόγω των επιδράσεων του γλυκοκορτικοειδούς στον μεταβολισμό των οστών. Αυτή η παρενέργεια παρατηρείται ακόμη και όταν το παιδί λαμβάνει θεραπεία με συσκευές εισπνοής. Η καθυστέρηση μπορεί να ανέλθει σε περισσότερο από ένα χρόνο. Αν και μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρείται μια αναπλήρωση ανάπτυξης, [9]είναι δύσκολο να εκτιμηθούν άλλες συνέπειες αυτής της καταστολής.Οστεοπόρωση & κατάγματα

Το οστό επισκευάζεται σταθερά. Λόγω αυτής της λεγόμενης διαδικασίας αναδιαμόρφωσης τα μακριά οστά ανανεώνονται πλήρως περίπου κάθε 4 χρόνια. Τα στεροειδή, ακόμη και εισπνεόμενα, εμποδίζουν αυτή τη διαδικασία. Αυτό οδηγεί σε οστεοπόρωση, μια διαβόητη επιπλοκή της θεραπείας με στεροειδή καθώς αυξάνει τον κίνδυνο κατάγματος.[10]  Ακόμη και στα παιδιά, η θεραπεία με στεροειδή μπορεί να οδηγήσει σε περισσότερα κατάγματα, αν και αυτό συμβαίνει σπάνια. Δηλαδή, η εισπνεόμενη κορτιζόνη δεν φαίνεται να αυξάνει τον άμεσο κίνδυνο κατάγματος.[11] Ωστόσο, η εφηβεία είναι η περίοδος όπου οι νέοι αποκτούν τη μέγιστη ποσότητα οστικής μάζας.[12] Η θεραπεία με στεροειδή μειώνει τη μέγιστη οστική μάζα[13] και η χαμηλή μέγιστη οστική μάζα προδιαθέτει για οστεοπόρωση αργότερα στη ζωή.[14]           Τα εισπνεόμενα στεροειδή που χορηγούνται συχνά ως θεραπεία για το άσθμα ή τον χρόνιο βήχα μπορεί επομένως να οδηγήσουν σε έξαρση οστεοπόρωσης μερικές δεκαετίες αργότερα.

Οστεονέκρωση & ααγγειακή νέκρωση μηριαίας κεφαλής

Η Κορτιζόνη διαταράσσει επίσης την κυκλοφορία του αίματος των οστών.[15] Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε καταστροφή του οστού (οστεονέκρωση).[16]  Μια ιδιαίτερα επίφοβη παρενέργεια της θεραπείας με Κορτιζόνη είναι η νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου. Η άρθρωση του ισχίου μπορεί να καταστραφεί έτσι, ώστε να καταστεί απαραίτητη η αντικατάσταση της άρθρωσης του ισχίου. Αυτή η παρενέργεια έχει παρατηρηθεί ακόμη και μετά από μία ενδοαρθρική ένεση.[17]

Γενικά, το 8% των ασθενών παρουσίασαν ανεπιθύμητο συμβάν στις αρθρώσεις μετά τη λήψη ενέσεων στεροειδούς στην άρθρωση. Σε ορισμένους ασθενείς υπάρχει επίσης επιταχυνόμενη εξέλιξη της οστεοαρθρίτιδας και ταχεία καταστροφή των αρθρώσεων, συμπεριλαμβανομένης της οστικής απώλειας.[18]

Μειωμένη προστασία από λοιμώξεις

Τα στεροειδή μειώνουν την τοπική ανοσολογική αντίδραση. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς που λαμβάνουν στεροειδή έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα σοβαρών λοιμώξεων,[19] αν και συχνά χορηγείται για τη μείωση των σοβαρών παρενεργειών μιας λοίμωξης. Για παράδειγμα, στον Covid-19 μπορεί να υπάρχει όφελος επιβίωσης από τη χορήγηση στεροειδών,[20] αν και η ευεργετική επίδραση της Κορτιζόνης εξαρτάται από τη δόση.[21] Στη γρίπη, ωστόσο, η θεραπεία με στεροειδή οδηγεί σε περισσότερους θανάτους.[22]  Ακόμη και οι μολύνσεις από σκουλήκια μπορεί να είναι πιο σοβαρές.[23]  Τα εισπνεόμενα στεροειδή μπορεί να οδηγήσουν σε περισσότερες πνευμονικές λοιμώξεις,[24] ιδιαίτερα σε πνευμονία.[25]

Νευροψυχιατρικές παρενέργειες

Συχνά η θεραπεία με κορτικοστεροειδή οδηγεί σε αλλαγές στη διάθεση και στη γνωστική λειτουργία.[26] Αυτές οι αλλαγές είναι γενικά ήπιες και αναστρέψιμες. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν πιο σοβαρές νευροψυχιατρικές παρενέργειες, π.χ. η λεγόμενη «στεροειδής  ψύχωση». Κάποιοι λένε ότι σοβαρές νευροψυχιατρικές επιδράσεις εμφανίζονται στο 6% περίπου των ασθενών που λαμβάνουν στεροειδή.[27] Μια μακροχρόνια θεραπεία με στεροειδή, ακόμη και με εισπνοή, μπορεί να αλλάξει τη εγκεφαλική δομή.[28]

Τοπική θεραπεία

Η κορτιζόνη δεν χορηγείται μόνο από το στόμα. Λόγω της αντιφλεγμονώδους και αγγειοσυσπαστικής της  δράσης χορηγείται τοπικά για πολλούς λόγους.

Μύτη

Η αλλεργική ρινίτιδα είναι ένα κύριο πεδίο για τη ρινική θεραπεία μέσω  Κορτιζόνης, όπου είναι αρκετά αποτελεσματική. Δίνεται όμως και για βουλωμένη μύτη από άλλους λόγους. Καθώς τα άτομα με μη αλλεργική ρινίτιδα συχνά στερούνται αποτελεσματικής φαρμακευτικής θεραπείας, τα ενδορρινικά κορτικοστεροειδή είναι ένας από τους πιο συνηθισμένους τύπους φαρμάκων που συνταγογραφούνται σε ασθενείς με συμπτώματα ρινίτιδας ή ρινοκολπίτιδας. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν τα ενδορινικά κορτικοστεροειδή είναι πραγματικά αποτελεσματικά σε αυτούς τους ασθενείς.[29]

      Η βραχυπρόθεσμη ρινική χορήγηση φαίνεται να μην έχει συστηματικές επιδράσεις[30] και μια μακροχρόνια θεραπεία δεν φαίνεται να έχει πολλές σοβαρές παρενέργειες, εκτός από τη διάτρηση του ρινικού διαφράγματος.[31] Ωστόσο, αλλάζει το ρινικό μικροβίωμα[32] και αυτό μπορεί να έχει αρνητικό αντίκτυπο σε άτομα με άσθμα[33] ή να οδηγήσει σε χρόνια ρινίτιδα.[34]

Δέρμα

Η τοπική θεραπεία του δέρματος δεν οδηγεί σε  γενικές (‘συστημικές’) παρενέργειες. Λόγω της λεγόμενης «λειτουργίας φραγμού» του δέρματος, η Κορτιζόνη δεν απορροφάται. Τοπικές συνέπειες μιας παρατεταμένης τοπικής θεραπείας είναι η ατροφία του δέρματος, οι ραβδώσεις, η ροδόχρους ακμή, η υπερτρίχωση, οι αλλοιώσεις της μελάγχρωσης, η καθυστερημένη επούλωση των πληγών και η έξαρση των δερματικών λοιμώξεων.[35]

     Στα παιδιά, όμως, η κατάσταση είναι τελείως διαφορετική. Η Κορτιζόνη απορροφάται μέσω του δέρματος. Επομένως, τα μικρά παιδιά μπορεί να έχουν πολλές συστημικές ανεπιθύμητες παρενέργειες, αν και είναι δύσκολο να καταγραφούν. Ακόμη και σοβαρές ορμονικές αλλαγές είχαν παρατηρηθεί λόγω της θεραπείας της δερματίτιδας από πάνα με γλυκοκορτικοειδή.[36]Επομένως, κατά τη συνταγογράφηση τοπικών γλυκοκορτικοειδών σε παιδιά, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται θεραπείες με χαμηλότερη ισχύ και μικρότερη  διάρκεια.[37]

Εισπνοές

Πιο προβληματική είναι η χρήση του γλυκοκορτικοειδούς σε μορφή εισπνοών. Πολλοί άνθρωποι δεν γνωρίζουν ότι τα γλυκοκορτικοειδή  μπορούν  να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος μέσω των βρόγχων μόνο σε μια ορισμένη ποσότητα. Το πιο σημαντικό είναι, ότι, περίπου το 80-90% της εισπνεόμενης δόσης καταπίνεται και στη συνέχεια απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό.[38] Δηλαδή, μια θεραπεία με εισπνευστήρες είναι επομένως πάντα και από του στόματος θεραπεία. Καθώς τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή λαμβάνονται συχνά για μήνες ή και χρόνια, υπάρχουν συχνές και σοβαρές συστημικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως περιγράφονται παραπάνω. Αυτό είναι ιδιαίτερα ανησυχητικό στα παιδιά καθώς η υπερδιάγνωση του άσθματος στην παιδική ηλικία είναι συχνή.[39]  Επιπλέον, εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή χορηγούνται και σε χρόνιο βήχα, δυστυχώς ακόμη και σε ελαφρύ βήχα, μόνο και μόνο για να απαλλαγούμε από τα συμπτώματα. Επίσης σε ενήλικες υπάρχει υπερθεραπεία, ειδικά σε μη αλλεργικές καταστάσεις όπως η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια. Σε αυτή την ασθένεια, ο κίνδυνος μιας θεραπείας με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να υπολογίζεται προσεκτικά, καθώς το όφελος είναι συχνά μικρό.[40]

Συμπέρασμα

Λόγω των σοβαρών και συχνά μακροχρόνιων παρενεργειών, ο επίσημος ιατρικός κόσμος γίνεται όλο και πιο προσεκτικός στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Μία από τις φωνές που ζητούσε προσοχή συνόψισε αυτές τις ανησυχίες ως εξής:

«Αν δεν χρειάζεται οπωσδήποτε να δώσετε σε έναν ασθενή κορτικοστεροειδή, μην το κάνετε».[41]

Πηγές

[1] https://flexikon.doccheck.com/en/Inflammation

[2] Waljee A K, Rogers M A M, Lin P, Singal A G, Stein J D, Marks R M et al. Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study BMJ 2017; 357 :j1415 doi:10.1136/bmj.j1415

[3] American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI) 2019 Annual Scientific Meeting. Poster P231

https://www.medscape.com/viewarticle/921841#vp_2

[4] Tegethoff M, Greene N, Olsen J, Schaffner E, Meinlschmidt G. Inhaled glucocorticoids during pregnancy and offspring pediatric diseases: a national cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Mar 1;185(5):557-63. doi: 10.1164/rccm.201108-1482OC. Epub 2011 Dec 28. PMID: 22198975.

[5] Pujades-Rodriguez M, Morgan AW, Cubbon RM, Wu J (2020) Dose-dependent oral glucocorticoid cardiovascular risks in people with immune-mediated inflammatory diseases: A population-based cohort study. PLoS Med 17(12): e1003432. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003432

[6] Dallman MF, Akana SF, Pecoraro NC, Warne JP, la Fleur SE, Foster MT. Glucocorticoids, the etiology of obesity and the metabolic syndrome. Curr Alzheimer Res. 2007 Apr;4(2):199-204. doi: 10.2174/156720507780362236. PMID: 17430247.

[7] Hwang JL, Weiss RE. Steroid-induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Feb;30(2):96-102. doi: 10.1002/dmrr.2486. PMID: 24123849; PMCID: PMC4112077.

[8] Warne JP. Shaping the stress response: interplay of palatable food choices, glucocorticoids, insulin and abdominal obesity. Mol Cell Endocrinol. 2009 Mar 5;300(1-2):137-46. doi: 10.1016/j.mce.2008.09.036. Epub 2008 Oct 15. PMID: 18984030.

[9] Donatti TL, Koch VH, Takayama L, Pereira RM. Effects of glucocorticoids on growth and bone mineralization. J Pediatr (Rio J). 2011 Jan-Feb;87(1):4-12. English, Portuguese. doi: 10.2223/JPED.2052. Epub 2011 Jan 13. PMID: 21234507.

[10]Chalitsios CV, Shaw DE, McKeever T (2021):  Kompel AJ, Roemer FW, Murakami AM, Diaz LE, Crema MD, Guermazi A. Intra-articular Corticosteroid Injections in the Hip and Knee: Perhaps Not as Safe as We Thought? Radiology. 2019 Dec;293(3):656-663. doi: 10.1148/radiol.2019190341. Epub 2019 Oct 15. PMID: 31617798.Risk of osteoporosis and fragility fractures in asthma due to oral and inhaled corticosteroids: two population-based nested case-control studies, Thorax 2021;76:21-28.

[11] Gray N, Howard A, Zhu J, Feldman LY, To T. Association Between Inhaled Corticosteroid Use and Bone Fracture in Children With Asthma. JAMA Pediatr. 2018 Jan 1;172(1):57-64. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.3579. PMID: 29131874; PMCID: PMC5833516.

[12] Gordon RJ, Gordon CM. Adolescents and Bone Health. Clin Obstet Gynecol. 2020 Sep;63(3):504-511. doi: 10.1097/GRF.0000000000000548. PMID: 32516152.

[13] Kelly HW, Van Natta ML, Covar RA, Tonascia J, Green RP, Strunk RC; CAMP Research Group. Effect of long-term corticosteroid use on bone mineral density in children: a prospective longitudinal assessment in the childhood Asthma Management Program (CAMP) study. Pediatrics. 2008 Jul;122(1):e53-61. doi: 10.1542/peds.2007-3381. PMID: 18595975; PMCID: PMC2928657.

[14] Lane NE. Epidemiology, etiology, and diagnosis of osteoporosis. Am J Obstet Gynecol. 2006 Feb;194(2 Suppl):S3-11. doi: 10.1016/j.ajog.2005.08.047. PMID: 16448873.

[15] Wang A, Ren M, Wang J. The pathogenesis of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head: A systematic review of the literature. Gene. 2018 Sep 10;671:103-109. doi: 10.1016/j.gene.2018.05.091. Epub 2018 May 30. PMID: 29859289.

[16] Chang C, Greenspan A, Gershwin ME. The pathogenesis, diagnosis and clinical manifestations of steroid-induced osteonecrosis. J Autoimmun. 2020 Jun;110:102460. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102460. Epub 2020 Apr 16. PMID: 32307211.

[17] Al-Omari AA, Aleshawi AJ, Marei OA, Younes HMB, Alawneh KZ, ALQuran E, Mohaidat ZM. Avascular necrosis of the femoral head after single steroid intra-articular injection. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2020 Feb;30(2):193-197. doi: 10.1007/s00590-019-02555-8. Epub 2019 Sep 19. PMID: 31538269.

[18] Liu VX, Winthrop KL, Lu Y, Sharifi H, Nasiri HU, Ruoss SJ. Association between Inhaled Corticosteroid Use and Pulmonary Nontuberculous Mycobacterial Infection. Ann Am Thorac Soc. 2018 Oct;15(10):1169-1176. doi: 10.1513/AnnalsATS.201804-245OC. PMID: 30213194; PMCID: PMC6321990.

[19] Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Infection Risk and Safety of Corticosteroid Use. Rheum Dis Clin North Am. 2016 Feb;42(1):157-76, ix-x. doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.004. Epub 2015 Oct 24. PMID: 26611557; PMCID: PMC4751577.

[20] Chaudhuri D, Sasaki K, Karkar A, Sharif S, Lewis K, Mammen MJ, Alexander P, Ye Z, Lozano LEC, Munch MW, Perner A, Du B, Mbuagbaw L, Alhazzani W, Pastores SM, Marshall J, Lamontagne F, Annane D, Meduri GU, Rochwerg B. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2021 May;47(5):521-537. doi: 10.1007/s00134-021-06394-2. Epub 2021 Apr 19. PMID: 33876268; PMCID: PMC8054852.

Griesel M, Wagner C, Mikolajewska A, Stegemann M, Fichtner F, Metzendorf MI, Nair AA, Daniel J, Fischer AL, Skoetz N. Inhaled corticosteroids for the treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Mar 9;3(3):CD015125. doi: 10.1002/14651858.CD015125. PMID: 35262185; PMCID: PMC8905579.

[21] Holley B (2020): Should Steroids Be Used to Treat ARDS? – Medscape – Jul 01, 2020.

https://www.medscape.com/viewarticle/932936

[22] Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Feb 24;2(2):CD010406. doi: 10.1002/14651858.CD010406.pub3. PMID: 30798570; PMCID: PMC6387789.

[23] Stauffer WM, Alpern JD, Walker PF. COVID-19 and Dexamethasone: A Potential Strategy to Avoid Steroid-Related Strongyloides Hyperinfection. JAMA. 2020 Aug 18;324(7):623-624. doi: 10.1001/jama.2020.13170. PMID: 32761166.

[24] Liu VX, Winthrop KL, Lu Y, Sharifi H, Nasiri HU, Ruoss SJ. Association between Inhaled Corticosteroid Use and Pulmonary Nontuberculous Mycobacterial Infection. Ann Am Thorac Soc. 2018 Oct;15(10):1169-1176. doi: 10.1513/AnnalsATS.201804-245OC. PMID: 30213194; PMCID: PMC6321990.

Sarah K. Brode, Michael A. Campitelli, Jeffrey C. Kwong, Hong Lu, Alex Marchand-Austin, Andrea S. Gershon, Frances B. Jamieson, Theodore K. Marras. The risk of mycobacterial infections associated with inhaled corticosteroid use. European Respiratory Journal, 2017; 50 (3): 1700037 DOI: 10.1183/13993003.00037-2017

[25] Dransfield MT, Crim C, Criner GJ, Day NC, Halpin DMG, Han MK, Jones CE, Kilbride S, LaFon D, Lipson DA, Lomas DA, Martin N, Martinez FJ, Singh D, Wise RA, Lange P. Risk of Exacerbation and Pneumonia with Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in IMPACT. Ann Am Thorac Soc. 2021 May;18(5):788-798. doi: 10.1513/AnnalsATS.202002-096OC. PMID: 33108212; PMCID: PMC8086537.

[26] Brown ES, Chandler PA. Mood and Cognitive Changes During Systemic Corticosteroid Therapy. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001 Feb;3(1):17-21. doi: 10.4088/pcc.v03n0104. PMID: 15014624; PMCID: PMC181154.

[27] Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. The neuropsychiatric complications of glucocorticoid use: steroid psychosis revisited. Psychosomatics. 2012 Mar-Apr;53(2):103-15. doi: 10.1016/j.psym.2011.12.007. PMID: 22424158.

[28] van der Meulen M, Amaya JM, Dekkers OM, et al (2022): Association between use of systemic and inhaled glucocorticoids and changes in brain volume and white matter microstructure: a cross-sectional study using data from the UK Biobank  BMJ Open 2022;12:e062446. doi: 10.1136/bmjopen-2022-062446

[29] Segboer C, Gevorgyan A, Avdeeva K, Chusakul S, Kanjanaumporn J, Aeumjaturapat S, Reeskamp LF, Snidvongs K, Fokkens W. Intranasal corticosteroids for non-allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Nov 2;2019(11):CD010592. doi: 10.1002/14651858.CD010592.pub2. PMID: 31677153; PMCID: PMC6824914.

[30] Demoly P. Safety of intranasal corticosteroids in acute rhinosinusitis. Am J Otolaryngol. 2008 Nov-Dec;29(6):403-13. doi: 10.1016/j.amjoto.2007.11.004. Epub 2008 Jun 16. PMID: 19144302; PMCID: PMC7115254.

[31] Rollema C, van Roon EN, Ekhart C, van Hunsel FPAM, de Vries TW. Adverse Drug Reactions of Intranasal Corticosteroids in the Netherlands: An Analysis from the Netherlands Pharmacovigilance Center. Drugs Real World Outcomes. 2022 Sep;9(3):321-331. doi: 10.1007/s40801-022-00301-x. Epub 2022 Jun 3. PMID: 35661117; PMCID: PMC9392821.

[32] Liu CM, Kohanski MA, Mendiola M, Soldanova K, Dwan MG, Lester R, Nordstrom L, Price LB, Lane AP. Impact of saline irrigation and topical corticosteroids on the postsurgical sinonasal microbiota. Int Forum Allergy Rhinol. 2015 Mar;5(3):185-90. doi: 10.1002/alr.21467. Epub 2014 Dec 29. PMID: 25556553; PMCID: PMC4628778.

Jain R, Hoggard M, Zoing M, Jiang Y, Biswas K, Taylor MW, Douglas RG. The effect of medical treatments on the bacterial microbiome in patients with chronic rhinosinusitis: a pilot study. Int Forum Allergy Rhinol. 2018 Mar 8. doi: 10.1002/alr.22110. Epub ahead of print. PMID: 29517178.

[33] Perez-Garcia J, González-Carracedo M, Espuela-Ortiz A, Hernández-Pérez JM, González-Pérez R, Sardón-Prado O, Martin-Gonzalez E, Mederos-Luis E, Poza-Guedes P, Corcuera-Elosegui P, Callero A, Sánchez-Machín I, Korta-Murua J, Pérez-Pérez JA, Villar J, Pino-Yanes M, Lorenzo-Diaz F. The Upper-Airway Microbiome as a Biomarker of Asthma Exacerbations despite Inhaled Corticosteroid Treatment. J Allergy Clin Immunol. 2022 Nov 4:S0091-6749(22)01475-0. doi: 10.1016/j.jaci.2022.09.041. Epub ahead of print. PMID: 36343772.

[34] Bianco MR, Ralli M, Modica DM, Amata M, Poma S, Mattina G, Allegra E. The Role of Probiotics in Chronic Rhinosinusitis Treatment: An Update of the Current Literature. Healthcare (Basel). 2021 Dec 12;9(12):1715. doi: 10.3390/healthcare9121715. PMID: 34946441; PMCID: PMC8701913.

[35] Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA, Cork MJ. Adverse effects of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol. 2006 Jan;54(1):1-15; quiz 16-8. doi: 10.1016/j.jaad.2005.01.010. PMID: 16384751.

[36] Dhar S, Seth J, Parikh D. Systemic side-effects of topical corticosteroids. Indian J Dermatol. 2014 Sep;59(5):460-4. doi: 10.4103/0019-5154.139874. PMID: 25284850; PMCID: PMC4171913.

[37] Stacey SK, McEleney M. Topical Corticosteroids: Choice and Application. Am Fam Physician. 2021 Mar 15;103(6):337-343. PMID: 33719380.

[38] Barnes PJ. Inhaled Corticosteroids. Pharmaceuticals (Basel). 2010 Mar 8;3(3):514-540. doi: 10.3390/ph3030514. PMID: 27713266; PMCID: PMC4033967.

[39] Farber HJ Silveira EA, Vicere DR (2017): Oral Corticosteroid Prescribing for Children With Asthma in a Medicaid Managed Care Program, Pediatrics May 2017, 139 (5) e20164146; DOI: 10.1542/peds.2016-4146

[40] Mkorombindo T, Dransfield MT. Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Benefits and Risks. Clin Chest Med. 2020 Sep;41(3):475-484. doi: 10.1016/j.ccm.2020.05.006. PMID: 32800200; PMCID: PMC7521468.

[41] Risk for Side Effects With Repeat Oral Corticosteroids – Medscape – Nov 26, 2019

https://www.medscape.com/viewarticle/921841