Η ανθρώπινη ευρωστία και ο συνειδητός σκοπός (κατά Bateson*) στη σύγχρονη ιατρική

Georg Ivanovas, Βλάσης Τομαράς, Βασιλική Παπαδιώτη, Νικόλαος Παρίτσης    

Δημοσίευση:

σύναψις 09, Απρ Μια Ιουν   2008, τόμος 4, σελ. 60-69

Η αρχική δημοσίευση του άρθρου εμφανίστηκε ως

G. Ivanovas, V. Tomaras, V. Papadioti, N. Paritsis.Human robustness and conscious purpose in contemporary medicine. Kybernetes 2007, 36, 7-8, 972-984 [τόμος-αφιέρωμα στον Gregory Bateson] με την ευγενή άδεια των συγγραφέων και του περιοδικού.

Ο Gregory Bateson γεννήθηκε το 1904 στη μεγάλη Βρετανία και πέθανε στις ΗΠΑ το 1980. Υπήρξε ανθρωπολόγος, ψυχολόγος και επιστημολόγος, έντονα επηρεασμένος από την κυβερνητική και τη θεωρία των συνόλων. Ασχολήθηκε ιδιαίτερα με την επικοινωνία στον άνθρωπο και τα ζώα . Ήταν από τους ιδρυτές της λεγόμενης Σχολής του Palo Alto(Καλιφόρνια) που προετοίμασε τη συστημική θεραπεία.

Μετάφραση Αντώνη Λιόλιος

Επιμέλεια Βλάσης Τομαράς

Eυρωστία

Μεταξύ 4ης και 18ης Αυγούστου του 2003, περίπου 15 χιλιάδες άνθρωποι πέθαναν κατά τη διάρκεια καύσωνα στη Γαλλία, και το χειμώνα  του 2003-2004 γύρω στους 50 χιλιάδες στο Ηνωμένο Βασίλειο, συνεπεία του ψύχους 2,5 χιλιάδες από αυτούς μέσα σε μία βδομάδα. Στη Γαλλία τουλάχιστον δεν ήταν αναμενόμενο φαινόμενο, αλλά μια καθαρά επιπρόσθετη θνητότητα (Poumadere et al. 2005).

Είναι ασφαλές να ειπωθεί ότι πολλοί άνθρωποι διέθεταν μειωμένη ικανότητα προσαρμογής σε εναλλασσόμενες καιρικές συνθήκες. Παρά το ότι ο καιρός ήταν μάλλον ασυνήθιστος (το καλοκαίρι του 2003 ήταν το θερμότερο των τελευταίων 50 ετών), η κατάσταση δεν θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ακραία. Οι συνθήκες αυτές ίσως να θεωρηθούν κανονικές, αν οι προβλέψεις των μετεωρολόγων επαληθευτούν και τα καλοκαίρια γίνουν θερμότερα λόγω του φαινομένου του θερμοκηπίου ή/και οι χειμώνες ψυχρότεροι, λόγω της περιορισμένης κυκλοφορίας του Ρεύματος του Κόλπου του Μεξικού.

Καταρχάς, οι άνθρωποι αυτοί δεν πέθαναν επειδή δεν ήταν επαρκώς προσαρμοσμένοι. Αυτό θα ήταν μια απλή ταυτολογία. Είναι, επίσης, αδόκιμο να ειπωθεί (όπως διαβάζουμε συχνά) ότι πέθαναν από την υπερθερμία και την θερμική καταπληξία (το καλοκαίρι) ή από βρογχίτιδα ή θρόμβωση των στεφανιαίων (τον χειμώνα), καθώς αποτελούν περιγραφές του τρόπου που πέθαναν, αλλά δεν αναφέρονται σε αιτίες. Γενικότερα, η αναζήτηση ενός αιτίου είναι προβληματική, μιας και περιλαμβάνει ορισμένες σιωπηλές παραδοχές. Άλλωστε υπάρχει πάντοτε ο φόβος να χρησιμοποιηθεί ένα είδος λογικής, που, στην επαγωγή του τελικού συμπεράσματος, οδηγεί σε ανόητα αποτελέσματα όπως «οι άνθρωποι πέθαναν επειδή ήταν ζωντανοί». Η υπόθεση ότι οι άνθρωποι πέθαναν λόγω αφυδάτωσης εμπλέκει μια απλή μέτρηση (την ενυδάτωση του οργανισμού) που αυξάνει την προσαρμογή κατά τις θερμές περιόδους. Η πρόταση ότι πέθαναν λόγω έλλειψης θέρμανσης, που με τη σειρά της προήλθε από την φτώχεια (Rudge και Gilchrist, 2005) εισάγει μια πολιτική προοπτική. Αν είχαν περισσότερο πετρέλαιο, δεν θα πέθαιναν. Παραμένουν όμως πολλές σημαντικές απορίες. Για παράδειγμα, γιατί πέθαναν περισσότεροι άνθρωποι από το κρύο στη Βρετανία παρά στη Ρωσία, όπου το κλίμα είναι ψυχρότερο, οι πολίτες φτωχότεροι και η ιατρική περίθαλψη λιγότερο διαθέσιμη; Και γιατί πέθαναν περισσότεροι (σε σχετική κλίμακα) στη Γαλλία παρά στην Πορτογαλία, όπου οι καιρικές συνθήκες ήταν παρόμοιες; Είναι άραγε απλώς το αποτέλεσμα του γεγονότος ότι οι Πορτογάλοι και οι Ρώσοι είναι καλύτεροι συνηθισμένοι σε τέτοιου είδους καιρό; Και τι θα σήμαινε άραγε αυτό;

Τέτοιες ερωτήσεις δεν μπορούν να διατυπωθούν εύκολα στην Ιατρική. Για να αντιμετωπίσουμε αυτό και άλλα παρόμοια προβλήματα σε έγκυρη βάση θα επιχειρήσουμε να χρησιμοποιήσουμε μερικά από τα εργαλεία λογικής του Bateson, ώστε να ανοίξουμε νέους δρόμους σκέψης. Πρώτα-πρώτα, προτιμούμε τον όρο ευρωστία αντί για προσαρμογή. Η ευρωστία ορίζεται ως η σταθερότητα και εξελιξιμότητα ενός συστήματος μπροστά στις αναταράξεις και τις μεταβαλλόμενες συνθήκες (Ahn et al. 2006). Τελευταίως, έγινε μια αρκετά δημοφιλής έννοια, αναφερόμενη περισσότερο στη σκοπιά του ιατρού παρά στην προσαρμογή. Πέραν αυτού, η ευρωστία έχει ήδη μακρά παράδοση στην Ιατρική: η λουτρολογία αυξάνει την ευρωστία μέσω μιας διαδικασίας  σκληραγώγησης (που περιλαμβάνει κρύα μπάνια, θερμά επιθέματα, φυσική άσκηση κτλ.). Έτσι η ευρωστία αυξάνεται όχι μόνο σε ένα καθορισμένο ερέθισμα – ζεστό (σάουνα) ή κρύο (ψυχρά λουτρά)– αλλά η υγεία βελτιώνεται εν γένει. Κι αυτό δεν είναι μόνο η γνώση των παλιών λουτρολόγων, που την αποδεικνύουν εκατοντάδες μελετών οι οποίες βασίζονται σε παρατηρήσεις. Άλλωστε οι συνέπειες της σκληραγώγησης  μπορούν να αποδειχτούν στο επίπεδο της λεμφοκυτταρικής αντίδρασης (Kreutzfeldt et al, 2003).

Μολαταύτα, στη σύγχρονη ιατρική, η ευρωστία σπάνια λαμβάνεται υπόψη. Για παράδειγμα, οι προτάσεις που διατυπώνονται για να μειωθεί η θνητότητα λόγω ακραίων καιρικών συνθηκών πραγματεύονται συνήθως τεχνικές παρεμβάσεις, όπως τη θέρμανση ή την ψύξη· π.χ. η θέρμανση των αιθουσών αναμονής των μέσων μαζικής μεταφοράς στη Βρετανία κατά το χειμώνα (Keating και Donaldson, 2004). Ένα τέτοιο μέτρο ίσως να φαινόταν χρήσιμο σε μια μελέτη στηριζόμενη σε παρατηρήσεις (observational study), αλλά θα ήταν αρκετά ακριβό και θα υποδαύλιζε ακόμα περισσότερο τις κλιματικές αλλαγές, και έτσι και οι δύο συνέπειές του (η έλλειψη χρημάτων και η κλιματική αλλαγή) θα οδηγούσαν σε αυξημένη θνητότητα άπο άλλους λόγους.Ένα τέτοιο μέτρο, επίσης, δεν βελτιώνει την ευρωστία ενάντια στον κρύο καιρό, αντίθετα θα μπορούσε να τη μειώσει, μιας και αντιπροσωπεύει ένα τρόπο «αποδυνάμωσης». Ο Bleuler, που ποτέ δεν θέρμανε το νοσοκομείο του και κρατούσε τη θερμοκρασία στους θαλάμους σχετικά χαμηλή, ισχυριζόταν ότι δεν είχε κανέναν θάνατο κατά τη διάρκεια της επιδημίας γρίπης του 1918-9, όταν ανάλογα ιδρύματα είχαν αρκετές ανθρώπινες απώλειες, θεωρώντας ότι το να προσφέρονται υγιεινές συνθήκες είναι ο καλύτερος τρόπος για την πρόληψη και τη θεραπεία των περισσότερων ασθενειών (Bleuler, 1962, σελ 51-56). Καθώς ο κίνδυνος μιας επιδημίας γρίπης των πτηνών είναι άμεσος, τα επιχειρήματά του έχουν την ίδια αξία όπως 80 χρόνια πριν. Σήμερα, ο διάλογος για την πρόληψη αναφέρεται μόνον στα φάρμακα και στον εμβολιασμό, γνωρίζοντας ότι σε μια επιδημία, και τα δύο δεν θα είναι επαρκώς διαθέσιμα και πιθανώς αναποτελεσματικά. Έτσι, αποδίδουμε την αδυναμία κατανόησης της ευρωστίας στο γεγονός ότι η χρησιμοποιούμενη επιστημολογία δεν είναι κατάλληλη για να περιγράψει τέτοια φαινόμενα.

Η σύγχρονη ιατρική επιστημολογία και τα όριά της

Το τρέχον ιατρικό πρότυπο χαρακτηρίζεται από δύο κύριες ιδιότητες. Κατά πρώτον, η σύγχρονη ιατρική βασίζεται στη μέτρηση, μέσω της οποίας οι παρατηρήσεις ποσοτικοποιούνται και τα πειράματα γίνονται συγκρίσιμα. Κατά δεύτερον, τα παρατηρούμενα φαινόμενα καταμερίζονται σε καθορισμένα τμήματα, ώστε να αντιμετωπιστεί η πολυπλοκότητα της ανθρώπινης φυσιολογίας και παθολογίας – μία διαδικασία που ονομάζεται αναγωγισμός.

Υπό τις συνθήκες ενός τέτοιου πειραματικού μοντέλου, καθορίζεται ένα συγκεκριμένο εύρος παρατηρήσεων, στο οποίο οι παράμετροι και οι μεταβολές που εμφανίζουν μέσω παρεμβάσεων μπορούν να μετρηθούν με συνάφεια. Με αυτόν τον τρόπο εισάγονται οι έννοιες του αιτίου και του αποτελέσματος.

Τόσο οι προσλαμβανόμενες περιγραφές όσο και τα μοντέλα που ανταποκρίνονται σε αυτές (η φυσιολογία, η παθολογία, η βιοχημεία κτλ.) προσδιορίζονται ως εξειδικεύσεις. Η σύγχρονη ιατρική μιλάει για «ειδικές» νόσους όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η μονοπυρήνωση και ο σακχαρώδης διαβήτης γι αυτό και οι παρεμβάσεις σε αυτές τις παθολογίες λέγονται «ειδικές» θεραπείες, π.χ. η μεθοτρεξάτη στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, η ινσουλίνη στο διαβήτη και οι νευροδιαβιβαστές στην κατάθλιψη.

Ο Bateson ονόμασε αυτήν την εξειδικευμένη προσέγγιση συνειδητό σκοπό. Η έκφραση αναφέρεται σε μια αντίληψη κατά την οποία, μέσα σε ένα περίπλοκο οικολογικό πλαίσιο, τίθενται σαφώς καθορισμένοι στόχοι μέσω καθορισμένων παρεμβάσεων. (Bateson, 1972, σελ. 426-47). Ο συνειδητός σκοπός, υπό την αναγωγική σκοπιά, προϋθέτει εξ ορισμού ότι δεν λαμβάνονται υπ’ όψιν οι εσωτερικές και οι κυκλικές (recursive) αντιδράσεις του οργανισμού. Αυτό οδηγεί σε μια κατάσταση όπου ο επιστήμονας χρησιμοποιεί επιστημολογικά εργαλεία που στην πραγματικότητα δεν ανταποκρίνονται σε φυσικές διεργασίες. H κατασκευή, δηλαδή, του ειδικού / μη ειδικού πλαισίου δεν αντιπροσωπεύει μια τελική αλήθεια, αλλά την θέση του παρατηρητή που επιτρέπει μόνο συγκεκριμένες παρατηρήσεις, αποκλείοντας άλλες. Με τον τρόπο αυτό όμως, η προβλεψιμότητα της καθορισμένης προσέγγισης περιορίζεται, μιας και πολλά λαμβάνουν χώρα έξω από το εύρος παρατήρησης, όσα δηλαδή χαρακτηρίζονται αναγκαστικά ως μη ειδικά.  Υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες που ονομάζονται μη ειδικές, όταν δεν προβλέπονται από το μοντέλο της φυσιολογίας. Όπως υπάρχουν και μη ειδικά νοσήματα χωρίς σαφώς ορισμένη παθολογία – το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης είναι τέτοιο, παρά τις πολλές προσπάθειες να διατυπωθεί μια συγκεκριμένη υπόσταση. Και βεβαίως, υπάρχουν μη ειδικές θεραπείες, σαν το φαινόμενο (placebo). Η σκληραγώγηση είναι ένα άλλο παράδειγμα.

Σε σχέση με την προσαρμογή, η ειδική προσέγγιση δημιουργεί αρκετά προβλήματα: 

• Στον αναγωγισμό, το αποτέλεσμα μιας παρέμβασης ή μιας θεραπείας πρέπει να βασίζεται σε ορισμένα κριτήρια (αντιπροσωπευτικές παραμέτρους ή surrogateparameters). Αλλά τέτοιες παράμετροι μπορεί να μην σχετίζονται με την ευρωστία και υπάρχει πάντοτε μια αμφιβολία για το εάν το καθορισμένο εύρος παρατηρήσεων και οι επιλεγμένες παράμετροι είναι σχετικές. Αν δεν είναι, μία παρέμβαση μπορεί μεν να δείχνει εξαιρετικά αποτελέσματα, πλην όμως να οδηγεί σε μείωση της ευρωστίας. Μεταξύ 1980 και 1990 η επιλεγμένη θεραπεία της οστεοπορώσεως (που ορίζεται ως απώλεια οστικής μάζας) ήταν το φθοριούχο νάτριο, γνωστό για την ιδιότητά του να διεγείρει τους οστεοβλάστες, και σύμφωνα με όλες τις χρηματοδοτούμενες από τη βιομηχανία υγείας, κατά το πλείστον, δοκιμές, η θεραπεία αυτή ήταν αποτελεσματική. Χρειάστηκε χρόνια και μια ανεξάρτητη μελέτη για να αποδειχθεί ότι στην πραγματικότητα, η οστική μάζα ήταν μεν αυξημένη, αλλά και η συχνότητα επιπλέον σπονδυλικών καταγμάτων ήταν μεγαλύτερη. Επομένως, μέσω της θεραπείας είχε αυξηθεί η οστική μάζα, αλλά το οστό έγινε πιο εύθραυστο (Riggs et al. 1990).
• Εφόσον η αναγωγική έρευνα απαιτεί ορισμένες συνθήκες, η εγκυρότητα των ευρημάτων της περιορίζεται όταν μεταβάλλονται οι συνθήκες αυτές, ήτοι, κάτι αποτελεσματικό σε συγκεκριμένο πλαίσιο μπορεί να προκύψει πως είναι αναποτελεσματικό ή βλαπτικό σε κάποιο άλλο. Για παράδειγμα, οι αποκλειστές των β-υποδοχέων είναι χρήσιμοι σε πολλές ασθένειες, όπως η υπέρταση, το γλαύκωμα και το άγχος. Μια από τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους είναι ότι μειώνουν τη δυνατότητα αντίδρασης του οργανισμού σε θερμές καιρικές συνθήκες, αυξάνοντας έτσι τη θνητότητα που σχετίζεται με τη ζέστη (Bouchama and Knochel, 2002). Έτσι, κάτωμεταβαλλόμενες συνθήκες –όπως οι κλιματικές αλλαγές– οι προηγούμενες ενδείξεις μπορεί να χάσουν την ισχύ τους.
• Τα αποτελέσματα μιας θεραπείας μπορεί να υπερβούν τον «συνειδητό σκοπό» της. Για παράδειγμα, υπήρξαν αναφορές ότι ο εμβολιασμός παιδιών στη Γουινέα Μπισσάου οδήγησε σε αυξημένη συνολική θνητότητα (Kristensen et al 2000). Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι ο εμβολιασμός με το DTP και BCG στην Μπουργκίνα Φάσο είχε το ακριβώς αντίθετο αποτέλεσμα. Τα ευρήματα αυτά δεν θα μπορούσαν να εξηγηθούν ούτε μέσω της στατιστικής, ούτε μέσω της καθορισμένης αντίδρασης απέναντι στην φυματίωση, την διφθερίτιδα, τον τέτανο ή την πολιομυελίτιδα. Αν και είναι έντονα εξειδικευμένα, τέτοιου είδους ευρήματα συνήθως χαρακτηρίζονται «μη ειδικά» (Fine, 2004).

Η έννοια της μάθησης στο ιατρικό πλαίσιο

Ένα κατάλληλο επιστημολογικό εργαλείο για να αναπαραστήσει τέτοια αποτελέσματα είναι η έννοια της «μάθησης υψηλότερης τάξης», που προτάθηκε από τον Gregory Bateson, ο οποίος έκανε την διάκριση μεταξύ 5 διαφορετικών τύπων μάθησης: (Bateson, 1972,σελ. 159-76, 279-308).

1. Μηδενική μάθηση παρατηρείται σε περιπτώσεις όπου «μία οντότητα μεταβάλλεται ελάχιστα κατά την αντίδρασή της σε ένα επαναλαμβανόμενο ερέθισμα». Αυτό βρίσκεται σε απλά μηχανικά κυκλώματα ή σε ζωντανούς οργανισμούς που βρίσκονται σε κατάσταση υπερδιέγερσης ή όπου η απόκρισή τους είναι δομικά καθορισμένη.
2. Μάθηση I είναι η τυπική μάθηση που ερευνάται στα εργαστήρια. Μετράει σε ποιο βαθμό και σε πόσο χρόνο μπορεί ένας άνθρωπος να λύσει έναν μαθηματικό γρίφο ή να θυμάται συλλαβές χωρίς νόημα. Άλλο παράδειγμα μάθησης Ι είναι η εκμάθηση μιας γλώσσας.
3. Μάθηση II ή δευτερο-μάθηση είναι φαινόμενο δεύτερης τάξης, δηλαδή είναι η μάθηση του μανθάνειν. Κάποιος που μαθαίνει συλλαβές χωρίς νόημα είναι σε θέση, μετά από λίγα τεστ, να μάθει τις συλλαβές αυτές ευκολότερα, ή να θυμάται καλύτερα τους αριθμούς. Η εκμάθηση μιας γλώσσας επιτρέπει σε κάποιον να μάθει μια δεύτερη γλώσσα ευκολότερα. Αλλά η μάθηση δεύτερης τάξης δεν μπορεί να ανιχνευθεί με την απλή μέτρηση κάποιας μεταβλητής, αλλά μόνο από μια σειρά παρόμοιων πειραμάτων, την σύγκριση μεταξύ τους και μια θεωρία συσχέτισης.
4. Η μάθηση III χαρακτηρίζεται από πιο θεμελιώδεις αλλαγές, καθώς σε αυτή συμμετέχουν η εκμάθηση του περιορισμού, της αλλαγής ή της κατεύθυνσης της γνώσης που αποκτήθηκε από τη μάθηση II. Προτείνουμε ως παράδειγμα την αλλαγή από μια γραμμική και αναγωγική προσέγγιση σε έναν οικολογικό / συστημικό τρόπο σκέψης. Μια τέτοια μεταβολή δεν χρησιμοποιεί μετρήσεις ή σύγκριση μεταξύ μετρήσεων, αλλά είναι μια εντελώς διαφορετική κατανόηση των δεδομένων και των πλαισίων από τα οποία λαμβάνονται.
5. Η μάθηση IV, σύμφωνα με τον Bateson, είναι μια μεταβολή στη δομή μάθησης, δηλαδή μια αλλαγή στη γενετική προσαρμογή που συμβαίνει μόνο μέσω εξελικτικής επιλογής σε πολλές γενιές.

Κατά τη διάρκεια της ζωής του ο Bateson άλλαξε την έννοια αυτή αρκετές φορές (Lutterer, 2000, σελ. 123-40). Ένας λόγος θα μπορούσε να είναι οι δυσκολίες στην εφαρμογή της σε παρατηρήσεις. Δεν υπάρχουν σημαντικά προβλήματα με τη μάθηση 0, I και II. Αντιθέτως, υπάρχει αβεβαιότητα για το τι ακριβώς είναι η μάθηση III, αλλά το κύριο εμπόδιο είναι η μάθηση IV. Η έννοια που διατυπώθηκε από τον Bateson στηρίζεται στο παλιό αξίωμα ότι η μετάδοση πληροφορίας στηρίζεται στο DNA και ότι τα επίκτητα χαρακτηριστικά δεν κληρονομούνται. Μολαταύτα, τα τελευταία χρόνια η επιγενετική (η επιστήμη που ερευνά πώς συμβαίνουν οι κληρονομήσιμες αλλαγές χωρίς μεταβολές στην αλληλουχία του DNA) βρίσκεται σε ανάπτυξη, και είναι πλέον αρκετά αμφίβολο τι ακριβώς σημαίνει «κληρονομικότητα». (Jabolka and Lamb. 2005).

Η γνώση μας πάνω στην επιγενετική είναι ακόμα στοιχειώδης. Αλλά είναι φανερό ότι τροφικοί παράγοντες, συμπεριφορές ή κάθε είδους περιβαλλοντικές εκθέσεις μπορούν να εκφράσουν ή όχι ένα γονίδιο χωρίς να μεταβάλλουν τον γενετικό του κώδικα. Επομένως, ένας δεδομένος γενότυπος μπορεί να δώσει διαφορετικούς φαινότυπους, ανάλογα με τις περιβαλλοντικές συνθήκες. Αυτές οι απαντήσεις στο περιβάλλον μπορεί να εκφραστούν στους απογόνους παρά στους ίδιους τους γεννήτορες, και μπορούν να παραμείνουν σε πολλές γενιές, ακόμα και αν ο ίδιος ο παράγοντας έχει αλλάξει (Bateson et al., 2004). Τα παρακάτω παραδείγματα δίνουν ένα δείγμα του τι αποδίδεται σήμερα στην επιγενετική:

• Έχει βρεθεί ότι το διατροφικό επίπεδο των προγόνων, πριν από την εφηβεία τους, αποτελεί σημαντική επίδραση στην υγεία των απογόνων τους. Μια περίοδος λιμού, για παράδειγμα, έχει προστατευτική λειτουργία στην υγεία τους (Kaati et al 2002).
• Η καλή φροντίδα των βρεφών στους αρουραίους ενεργοποιεί κάποια γονίδια στον ιππόκαμπο. Αυτή η μεταβολή παραμένει για αρκετές γενιές, και οι αρουραίοι αυτοί δείχνουν μεγαλύτερη φροντίδα στα παιδιά τους (Weaver et al., 2004).
• Γενετικά παρόμοια ψάρια έχουν διαφορετική γονιδιακή έκφραση ανάλογα με τον τρόπο ζωής τους, και γενετικά διαφορετικά ψάρια έχουν παρόμοια έκφραση γονιδίων όταν μοιράζονται τον ίδιο τρόπο ζωής. (Giger et al., 2006).
• Το περιβαλλοντικό στρες μεταβάλλει την φυσιολογία των φυτών κατά την πάροδο των γενεών (Molinier et al., 2006)

Αν και δεν πιστεύουμε ότι υπάρχουν διαφορετικά επίπεδα μάθησης στην πραγματικότητα (τα θεωρούμε μεταφορές), είναι χρήσιμα στο να ταξινομήσουμε διαφορετικές όψεις μιας αντίδρασης, όψεις που δεν λαμβάνονται υπ’ όψιν κατά την αξιολόγηση μιας παρέμβασης. Τέτοιες κατηγορίες είναι απαραίτητες όταν εγκαταλείπεται το περιορισμένο πεδίο ενός γραμμικού μοντέλου, κάτι που θα αποδειχθεί με το παράδειγμα της ανοσοαπάντησης.

Η μάθηση 0 επικρατεί όταν σε παρόμοιες περιστάσεις επαναλαμβάνεται μια συγκεκριμένη λοίμωξη. Κάποια άτομα παρουσιάζουν αμυγδαλίτιδα όταν έχουν κοινό κρυολόγημα, κάποιες γυναίκες εμφανίζουν έρπη των αιδοιικών χειλέων σε κάθε εμμηνορρυσιακό τους κύκλο . Επίσης, ο σύντομος θάνατος μετά από λοίμωξη μπορεί να θεωρηθεί ως μάθηση 0.

Η μάθηση Ι είναι η ανάπτυξη ισόβιας ανοσίας μετά από λοίμωξη, όπως στην ιλαρά και στην ανεμοβλογιά.

Μάθηση II παρατηρείται όταν η ανοσοαπάντηση που πυροδοτείται από ένα μικροοργανισμό βελτιώνει την αντίδραση  ενάντια σε άλλους παθογόνους παράγοντες. Στο AIDS, υπάρχει  όφελος στην επιβίωση όταν ο ασθενής μολύνεται με τον ιό GB, στενό συγγενή του ιού της ηπατίτιδας C (Pomerantz and Nunnari, 2004) ή με ιλαρά (Moss et al., 2002). Πιθανώς η προσβολή από γρίπη να βελτιώνει την ευρωστία ενάντια σε βακτηριακές λοιμώξεις.

Η μάθηση ΙΙΙ συμβαίνει όταν μια οξεία φλεγμονή είναι το εναρκτήριο σημείο για τη βελτίωση μιας χρόνιας πάθησης, με κλασικό παράδειγμα τις μολύνσεις από σκώληκες που βελτιώνουν το άσθμα (Wilson et al, 2005) ή την νόσο του Crohn (Summers et al., 2005). Επομένως, η επίδραση μιας λοίμωξης στο ανοσιακό σύστημα ίσως να συνίσταται σε μια θετική επίδραση στη λειτουργία του εν γένει, και όχι μόνο στην προστασία ενάντια στα βακτήρια. Το παράδειγμα της μάθησης ΙΙΙ αποτελεί και τον πυρήνα της επονομαζόμενης υπόθεσης υγιεινής  (Watts, 2004), κατά την οποία η έκθεση σε λοιμογόνους παράγοντες είναι ευεργετική, μιας και παιδιά που ζουν σε περιβάλλοντα με πολλά παθογόνα (σε μία φάρμα ή με πολλά αδέρφια) έχουν λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αλλεργίες, άσθμα και πολλές άλλες ασθένειες.

Η μάθηση IV αναφέρεται σε περιπτώσεις όπου οι επόμενες γενιές επωφελούνται από μια λοίμωξη των προγόνων τους. Όταν η ιλαρά, η ανεμοβλογιά και άλλες ιογενείς ασθένειες έφτασαν στον Νέο Κόσμο με τους Ισπανούς, ήταν ιδιαίτερα φονικές κατά τις πρώτες δεκαετίες. Το ίδιο ίσχυε και για τη σύφιλη, η οποία –κατά την κοινώς αποδεκτή θεωρία– ακολούθησε την αντίστροφη πορεία του Κολόμβου. Αλλά μετά από κάποιο καιρό, οι ασθένειες ήταν λιγότερο επιθετικές. Ακόμα και άτομα που δεν είχαν ποτέ επαφή με το παθογόνο και, πιθανότατα, να μην είχαν εξειδικευμένα αντισώματα εμφάνιζαν ηπιότερες μορφές της ασθένειας. Παλαιότερες θεωρίες εξηγούσαν το φαινόμενο αυτό μέσω της επιλογής. Οι πιο ευάλωτοι ,δηλαδή , είχαν πεθάνει, οπότε οι επιζήσαντες ήταν γενετικά πιο ανθεκτικοί. Εντούτοις, η θεωρία αυτή δεν ήταν ποτέ πειστική. Δεν είναι πειστική  επίσης η θεωρία πως όλα τα μικρόβια αλλάζουν όταν παραμένουν σε έναν καινούργιο πληθυσμό. Σε αυτό το παράδειγμα μάθησης τύπου IV εμπλέκεται σίγουρα ένα ισχυρό επιγενετικό στοιχείο.

Αλλά και το περιβαλλοντικό πλαίσιο παίζει σημαντικό ρόλο. Όπως φάνηκε στη μάθηση ΙΙ, η «λοίμωξη» με ορισμένους ιούς μπορεί να οδηγήσει σε πλεονέκτημα επιβίωσης απέναντι σε άλλες ιογενείς ασθένειες, και ένα άτομο «εξοπλισμένο» με ένα ορισμένο σετ ιών μπορεί να είναι καλύτερα προσαρμοσμένο, όταν αντιμετωπίζει έναν νέο ιό. Επομένως, ένα άτομο που ορίζεται ως άρρωστο σε ένα ορισμένο πλαίσιο έχει αυξημένο βαθμό προσαρμογής σε περίπτωση επιδημίας· μια πιθανή αιτία είναι ότι το ανοσιακό σύστημα φυσιολογικά εμφανίζει υπεραντίδραση, όταν έρχεται σε επαφή με έναν απολύτως νέο ιό. Για παράδειγμα, η υψηλή θνητότητα κατά τη διάρκεια της επιδημίας του 1918-9 οφειλόταν σε μία τέτοια υπεραντίδραση, και όχι στην έλλειψη ανοσοαπάντησης (Kobasa et al., 2004).

Θα ήταν όμως λάθος να υποθέσουμε ότι η μάθηση μέσω επαφής με παθογόνους οργανισμούς επιφέρει μόνο θετικές μεταβολές. Μια λοίμωξη έχει συχνά βαριές παρενέργειες όπως σπειραματονεφρίτιδα μετά από στρεπτοκοκκική αμυγδαλίτιδα (μάθηση Ι), μπορεί να επάγει ή να επιδεινώνει άλλες λοιμώξεις (μάθηση ΙΙ), να οδηγεί σε μια καθολική αλλαγή της λειτουργίας του οργανισμού (μάθηση ΙΙΙ). Το τελευταίο παρατηρείται σε πολλά χρόνια νοσήματα, και τελευταίως ένα μεγάλο εύρος από αυτά αποδίδονται σε λοιμώξεις, και η επονομαζόμενη υπόθεση παθογόνων (germtheory) είναι το αντίθετο της προαναφερθείσας υπόθεσης υγιεινής (Edwards, 2002). Και όλα αυτά μπορεί να έχουν αρνητική επίδραση στις επόμενες γενεές (μάθηση IV).

Η παραπάνω ανάλυση δείχνει ότι στον ζωντανό οργανισμό η παρατήρηση ενός και μόνο παράγοντα (το αποτέλεσμα ενός «συνειδητού σκοπού») είναι αναγκαστικά σαθρή. Μια παρέμβαση μπορεί να προκαλέσει θετικά αποτελέσματα, αλλά και να οδηγήσει ταυτόχρονα στην μείωση της ευρωστίας. Αν και αυτό μπορεί να αναπαρασταθεί ως ένα βαθμό με τα επίπεδα μάθησης, πολυ-πλαισιακά μοντέλα (von Goldammer and Paul, 2007) ή η έννοια των παθολογιών δικτύων είναι απαραίτητες για την κατανόηση των βαθύτερων επιπτώσεων ενός ορισμένου ερεθίσματος.

Παθολογίες δικτύων

Η παθολογία δικτύων εμφανίζεται όταν οι μηχανισμοί ανάδρασης του οργανισμού δεν είναι συγχρονισμένες και η αντίδραση στις μεταβολές καθίσταται ανεπαρκής. Η συγχρονισμένη ανοσοαπάντηση εξαρτάται από την ισορροπία δύο μορφών βοηθητικών λυμφοκυττάρων (Th). Μια υπερβολική επικράτηση των Τh1 (κυτταρική ανοσοαπάντηση) οδηγεί σε αυτοάνοσα νοσήματα όπως η πολλαπλή σκλήρυνση (τύπου 1 παθήσεις) ενώ, αντίστοιχα, αν η κατάσταση αυτή αναφέρεται στα Τh2 κύτταρα (χυμική ανοσοαπάντηση), σχετίζεται με ατοπική νόσο, άσθμα και άλλες τύπου 2 παθήσεις. (Kreutzfeldt and Muller, 2001). Σε ρευματοπάθειες, η ίδια γενετική προδιάθεση μπορεί να έχει ως έκφραση την τύπου 1 ρευματοειδή αρθρίτιδα (Tokuhiro et al., 2003) ή την τύπου 2 νόσο του ερυθηματώδη λύκου (Prokunina et al. 2003).

Πρόσφατα έγινε αντιληπτό ότι η επαρκής ανοσοαπάντηση συνίσταται σε μια λεπτή σχοινοβασία μεταξύ αυτο-επιθετικότητας (τύπου 1 αντίδραση) και ακατάλληλης άμυνας (τύπου 2). Ενώ γνωρίζουμε λίγα για το πώς διατηρείται αυτή η ισορροπία, οι λοιμώξεις σίγουρα παίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξή της και στην απώλειά της. Μάλιστα, είναι εντυπωσιακό το ότι οι δύο τύποι βοηθητικών κυττάρων αναστέλλουν ο ένας τον άλλον μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης (Park et al., 2004) και, χωρίς εξωτερική παρεμβολή, τείνουν να σχηματίσουν ένα σχισμογενετικό πρότυπο. Καθώς όμως δεν οδηγούν όλες οι μεταβολές της σχέσης των Th1/Th2 κυττάρων σε χρόνια νόσο (αρκετές από αυτές εμφανίζονται σε ήπια μορφή για λίγο καιρό και δεν επανεμφανίζονται), αυτή η ανταγωνιστική οργάνωση οφείλει να ενσωματωθεί σε μια ευρύτερη σημασιολογική δομή, που εμπλέκει και άλλους μηχανισμούς θετικής και αρνητικής ανάδρασης. Αυτό συνεπάγεται ότι το αίτιο μιας χρόνιας πάθησης δεν βρίσκεται ούτε στα Τh1, ούτε στα Τh2, ούτε μόνο στη σχέση μεταξύ Τh1 και Τh2.

Ένας από τους πρώτους που μελέτησε τον τρόπο εξέλιξης της παθολογίας δικτύων ήταν ο Bateson, ο οποίος έκανε την διάκριση μεταξύ δύο τύπων παθολογίας: (Bateson and Bateson, 1988, σελ 119):

(α) μονότονη μεταβολή, συνεχής αύξηση ή μείωση,

(β) (καθ)ορισμός μιας τιμής σε μια μεταβλητή.

Στον πρώτο τύπο (μονότονη μεταβολή), η παθολογία παρουσιάζεται όταν ο μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης μεταξύ Th1/Th2 δεν διακόπτεται. Η κλινική εμπειρία προτείνει ότι η εμφάνιση μιας τέτιας χρόνιας νόσου απαιτεί μήνες ή χρόνια, μετά από την έναρξη των πρώτων συμπτωμάτων, ενώ πολύ πιο ταχεία είναι η ανάπτυξη του Συνδρόμου Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντίδρασης (Systematic Inflammatory Response Syndrome – SIRS)· ένας καταρράκτης τέτοιων ανοσοαπαντήσεων μπορεί να οδηγήσει στη σήψη μέσα σε ώρες ή μέρες.

Ο δεύτερος τύπος (καθορισμός μιας μεταβλητής) γίνεται δυσκολότερα κατανοητός. Ο Bateson ξεκινάει με την παραδοχή ότι όλα τα βιολογικά συστήματα περιλαμβάνουν υποσυστήματα που είναι δυνητικώς αναπλάθονται, ήτοι εκτρέπονται εκθετικά (exponential runaways)σε περίπτωση μη διόρθωση τους. Αυτή η δυνατότητα εξαρτάται από άλλα υποσυστήματα, με τα οποία συνδέεται μέσω βρόχων ανάδρασης, διεπόμενους από τις αρχές της κυβερνητικής. Αν σε ένα τέτοιο σύστημα μια μεταβλητή ορίζεται ως σταθερή μέσω εξωτερικών επιδράσεων, άλλες μεταβλητές αναγκαστικά αλλάζουν. Μετά από λίγο καιρό, μια τέτοια αλλαγή θα διαχυθεί σε ολόκληρο το σύστημα, οδηγώντας σε μια διαφορετική ομοιόσταση. O Bateson όρισε τέτοιες αλλαγές ως μάθηση (Bateson 1972, σελ 440-7). Ως αποτέλεσμα μιας τέτοιας αλλαγής (μάθησης) θα εμφανιστούν απροσδόκητες εκτροπές μετά από κάποιο χρονικό διάστημα. (Bateson 1972: 330-331).

Η υπόθεση αυτή δείχνει ότι η σύγχρονη ιατρική, που συχνά στοχεύει στο να κρατάει σταθερές τις μεταβλητές, τείνει να δημιουργήσει παθολογίες δικτύων. Όπως συμβαίνει συχνά στην ιατρική, μια τέτοια υπόθεση θα ήταν δύσκολο να αποδειχθεί. Ένα παράδειγμα προς αυτή την κατεύθυνση είναι η ανάλυση των πολυτραυματιών στις μάχες του Βατερλό και του Τραφάλγκαρ, η οποία αποκάλυψε ότι το ποσοστό επιβίωσης τότε ήταν περίπου το ίδιο με την σημερινή εντατική θεραπεία, παρά την ύπαρξη των φαρμακευτικών μέσων και της τεχνολογίας. Ο κύριος λόγος για τον οποίο η σύγχρονη εντατική φροντίδα δε υπερτερεί είναι η υψηλή συχνότητα της σήψης (Singer, 2004),τυπικό παράδειγμα εκτροπής. Καθώς η σήψη έγινε μια από τις κύριες αιτίες θανάτου στον δυτικό κόσμο, θα μπορούσε να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι οι εκτροπές μέσω του καθορισμού μιας μεταβλητής συμβαίνουν (ή γίνονται ορατές) υπό ακραίες συνθήκες.

Η σχετική εικόνα της κυβερνητικής είναι αυτή του σχοινοβάτη, ο οποίος κάνει χαοτικές και ενίοτε σφοδρές κινήσεις με τη δοκό στα χέρια του, ώστε να κρατήσει την ισορροπία του. Αν παρεμποδιστεί η ελεύθερη κίνησή του, διευκολύνεται η πτώση του.

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι αυτή η απλουστευτική εικόνα περιγράφει σωστά την ανθρώπινη φυσιολογία. Σε όλα τα είδη διεργασιών, μια χαοτική κατανομή των μεταβλητών είναι έκφραση υγείας, ενώ η σταθερότητα έκφραση παθογένειας.

Στο σχήμα 1, η πορεία της συγκέντρωσης ασβεστίου στο αίμα, της παραθορμόνης και του αμινοξέος-μεταβολίτη της είναι έντονη και χαοτική στους υγιείς (a), αντίθετα στην βαριά οστεοπόρωση υπάρχει απώλεια σχεδόν κάθε διακύμανσης (b) (Gerok, 1990, σελ. 30).[1]

Το σχήμα 2 δείχνει την ανάλυση των καρδιακών ρυθμών[από το PhysioNet].Οι Α και Γ προέρχονται από ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό και βαριά συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Ο Δ είναι από ασθενή με καρδιακή αρρυθμία,(κολπική μαρμαρυγή), ενώ ο Β από υγιή μάρτυρα. Ο τελευταίος μακράν της σταθερής ομοιοστατικής κατάστασης, είναι αξιοσημείωτος για την εμφανή ασταθή και ετερόκλητη μορφή του. Το υγιές πρότυπο δεν είναι ούτε άκαμπτο ούτε τυχαίο

Παρόμια οίκονα παρουσιαζουν Minuchin και Fishman για την συμπεριφορά των οικογενειών. Και εδώ, η υγιής οικογένεια δείχνει μία χαοτική και μη σταθερή συμπεριφορά (Minuchin and Fishman, 1981, σελ. 22).  Αυτό υποδηλώνει ότι μια «ισορροπημένη» οικογένεια βρίσκεται κατά κύριο λόγο σε ένα είδος «ανισορροπία που εναλλάσσεται με περιόδους ομοιόστασης, και αυτή η διακύμανση παραμένει μέσα σε ένα ελέγξιμο εύρος». Αυτό έρχεται σε σύγκρουση με τον μύθο ότι οι λειτουργικοί γάμοι στερούνται προβλημάτων. Αντιθέτως, οι οικογενειακοί θεραπευτές θεωρούν τις μονίμως ισορροπημένες και αρμονικές οικογένειες ως δυνητικά δύσκαμπτες. Βρίσκονται σε κίνδυνο να εκδηλώσουν συμπτώματα κατά τη διάρκεια μει ζόνων μεταβατικών περιόδων και στρεσογόνων γεγονότων, όπως η γέννηση ενός παιδιού, ο αποχωρισμός ενός μέλους, η απώλεια της εργασίας για κάποιον γονέα κτλ.

Η περιγραφή του δίπολου ακαμψία-ευρωστία φαίνεται ότι ταιριάζει με τα ευρήματα στις λοιμώξεις, όπου επίσης βλέπουμε μια πιθανή διακύμανση μεταξύ μιας αντίδρασης τύπου 1 και τύπου 2, και όπου οι συνεχείς αναταράξεις, μέσω μιας ορισμένης ποσότητας παθογόνων μικροοργανισμών, εμφανίζονται ευεργετικές, εφόσον φυσικά το ανοσιακό σύστημα είναι σε θέση να διατηρήσει τις επιδράσεις τους σε συγκεκριμένο εύρος που μπορεί να διαχειριστεί. Η απουσία μιας τέτοιας αντιμετώπισης λοιμογόνων παραγόντων ίσως να είναι το πρώτο βήμα για την ανάπτυξη μιας χρόνιας νόσου.

Συμπέρασμα

Το κλασικό πρότυπο του ελέγχου της φυσιολογίας υποθέτει ότι τα υγιή συστήματα είναι αυτορυθμιζόμενα έτσι ώστε να περιορίζουν τη μεταβλητότητα και να διατηρούν τη σταθερότητα της φυσιολογίας τους. Αλλά το αντίθετο φαίνεται να ισχύει (Goldberger et al., 2002). Η επαγωγή της σταθερότητας –συχνά ο στόχος της σύγχρονης ιατρικής– μπορεί να μειώνει την ευρωστία, και μια τέτοια μεταβολή δεν μπορεί να ανιχνευθεί υπό κανονικές συνθήκες, μιας και οι τελευταίες δεν μας πληροφορούν για τη φυσική κατάσταση ενός βιολογικού συστήματος. Μόνο σε συνθήκες πρόκλησης μπορεί να γίνει διάκριση μεταξύ προσαρμοστικότητας και ακαμψίας. Καθώς ο έλεγχος της αποτελεσματικότητας στην ιατρική γίνεται κατά μείζονα λόγο υπό σταθερές συνθήκες, οι δοκιμές μιας θεραπείας αδυνατούν να μας υποδείξουν αν αυξάνουν την προσαρμογή ή την ακαμψία. Το μεγάλο πρόβλημα είναι πως το τρέχον πρότυπο του παραπάνω ελέγχου φαίνεται ότι αναπαράγει μια κατάσταση μάθησης τύπου 0, όπου ο οργανισμός αντιδρά κάθε μέρα με τον ίδιο τρόπο. Καθώς η μάθηση 0 ανευρίσκεται κυρίως σε υπερδιεγερμένους οργανισμούς, υπάρχει η πιθανότητα ότι οι τρέχουσες θεραπείες, για να θεωρηθούν αποτελεσματικές, προκαλούν την ακαμψία, η οποία στη συνέχεια αξιολογείται ως θετική. Αν αυτή η υπόθεση είναι αληθής, η σύγχρονη ιατρική θα μείωνε την ευρωστία ως έναν βαθμό, συνέπεια καταστροφική σε καιρούς κρίσεων όπως πολέμους, λιμούς ή ακόμα και κλιματικές αλλαγές. Για να αποφευχθούν τέτοιου είδους επιπτώσεις, προτείνουμε κάθε είδους θεραπεία να υπολογίζει και τη βελτίωση της ευρωστίας.

Πηγές

Ahn, A.C., Tewari, M., Poon, C.S., Phillips, R.S. (2006a), “The Limits of Reductionism in Medicine: Could Systems Biology Offer an Alternative?”, PLoS Med,  Vol. 3 No. 6; e208, available (2.6.06)

http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10%2E1371%2Fjournal%2Epmed%2E0030208

Bateson, G. (1972) “Steps to an Ecology of Mind” Ballantine, New York

Bateson, G. and Bateson, MC (1988) “Angels fear. Towards an epistemology of the sacred”, Bantam, New York

Bateson, P., Barker, D., Clutton-Brock, T., Deb, D., D’Udine, B., Foley. R.A., Gluckman, P., Godfrey, K., Kirkwood, T., Lahr, M.M., McNamara, J., Metcalfe. N.B., Monaghan, P., Spencer, H.G., Sultan, S.E. (2004) “Developmental plasticity and human health”, Nature Vol. 430 pp. 419 – 421

Bleuler, E. (1962) „Das autistisch-undisziplinierte Denken in der Medizin und seine Überwindung“, Springer, Berlin

Bouchama, A., Knochel, J.P. (2002) “Heat stroke”, N Engl J Med Voö. 346 pp. 1978 – 1988

Edwards, P.E. (2002) “Plague Time: How Stealth Infections Cause Cancers, Heart Disease, and Other Deadly Ailments”, Anchor Books, New York

Fine, P.E.M. (2004) “Non-specific “non-effects” of vaccination”, BMJ Vol. 329 pp. 1297-1298 

Gerok, W. (1990) „Ordnung und Chaosals Elemente von Gesundheit und Krankheit“,. in: Gerok, W. (ed.) Ordnung und Chaos pp. 19-42

Giger, T., Excoffier, L., Day, P.J.R., Champigneulle, A., Hansen, M.M., Powell, R., Largiadèr, C.R. (2006) “Life history shapes gene expression in salmonids”, Current Biology Vol. 16 pp. R281-R282

Goldberger, A., Amaral, L.A.N., Hausdorff, J.M., Ivanov, P.C., Peng, C.K., Stanley, H.E. (2002) “Fractal dynamics in physiology: Alterations with disease and aging”, PNAS Vol. 99, Suppl. 1 pp. 2466-2472

Hall, J. (2004) “Vaccination and child mortality”, Lancet Vol. 364 pp 2156

Jabolka, E,, Lamb, M.J. (2005) “Evolution in Four Dimensions: Genetic, Epigenetic, Behavioral, and Symbolic Variation in the History of Life”, MIT Press, Camebridge

Kaati, G., Bygren, L.O. Edvinsson, S. (2002) “Cardiovascular and diabetes mortality determined by nutrition during parents’ and grandparents’ slow growth period”, European Journal of Human Genetics, Vol. 10 No. 11 pp. 682-688

Keating, W.R., Donaldson, G.C. (2004) “Winter mortality in elderly people in Britain – Action on outdoor cold stress is needed to reduce winter mortality”, letter to the editor, BMJ Vol. 329 pp. 976

Kobasa, D., Takada, A., Shinya, K., Hatta, M., Halfmann, P., Theriault, S., Suzuki, H., Nishimura, H., Mitamura, K., Sugaya, N., Usui, T., Murata, T., Maeda, Y., Watanabe, S., Suresh, M., Suzuki, T., Suzuki, Y., Feldmann, H., Kawaoka, Y. (2004) “Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus”, Nature Vol. 431 pp. 703 – 707

Kristensen, I., Aaby, P., Jensen, H. (2000) “Routine vaccinations and child survival: follow up study in Guinea-Bissau, West Africa”,  BMJ  Vol. 321 pp. 1435-39

Kreutzfeldt, A., Müller, K. (2001) „Verbesserung der Immunregulation durch Methoden der Physikalischen Therapie“, Phys Rehab Kur Med, Vol. 2001 pp. 188-195

Kreutzfeldt, A., Albrecht, B., Müller, K. (2003) „Einfluss des Wassertretens nach Kneipp auf die Immunregulation“, Phys Rehab Kur Med Vol. 2003 No. 13 pp. 208 – 214

Lutterer, W. (2000) „Auf den Spuren ökologischen Bewußtseins“, Wolfram Lutterer, Freiburg

Minuchin, S. and Fishman, C.C. (1981) “Family Therapy Techniques”. Harvard University Press, Cambridge, Mass.

Molinier, J., Ries, G.. Zipfel, C., Hohn, B. (2006) “Transgeneration memory of stress in plants”, Nature Vol. 443 pp. 1046-1049

Moss, W.J.,  Ryon, J.J., Monze, M., Cutts, F., Quinn, T.C., Griffin, D.E. (2002) “Suppression of Human Immunodeficiency VirusReplication during Acute Measles”, Journal of Infectious Vol. 185 pp. 1035-1042

Park, J.H., Yu, Q.,  Erman, B., Appelbaum, J.S., Montoya-Durango, D., Grimes, H.L., Singer, A. (2004) “Suppression of IL7Rα Transcription by IL-7 and Other Prosurvival Cytokines: A Novel Mechanism for Maximizing IL-7-Dependent T Cell Survival”, Immunity Vol. 21 pp. 289-302

PhysioNet, National Center for Research Resources (NCRR), PhysioTour, examples, Available (6.9.06)

http://www.physionet.org/physiotour/fig2.html

Pomerantz, R.J., Nunnari, G . (2004) “HIV and GB Virus C — Can Two Viruses Be Better Than One? “,

N Engl J Med Vol. 350 No. 10 pp. 963-965

Poumadère, M., Mays, C., Le Mer, S., Blong, R. (2005) “The 2003 heat wave in France: Dangerous climate change here and now”, Risk Analysis Vol. 25 No. 6 pp. 1483-1494

Prokunina, L., Castillejo-López, C., Öberg, F., Gunnarsson, I., Berg, L., Magnusson, V., Brookes, A.J., Tentler, D., Kristjansdóttir, H., Gröndal, G., Bolstad, A.I., Svenungsson, E., Lundberg, I., Sturfelt, G., Jönssen, A., Truedsson, L., Lima, G., Alcocer-Varela, J., Jonsson, R., Gyllensten, U.B., Harley, J.B., Alarcón-Segovia, D., Steinsson, K., Alarcón-Riquelme, M.E. (2003) “A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans.”, Nature Genetics Vol. 32 pp. 666 – 669

Riggs, B.L., Hodgson, S.F., O’Fallon, W.M. (1990) “Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis.” N Engl J Med Vol. 322 pp. 802-809

Rudge, J., Gilchrist, R. (2005) “Excess winter morbidity among older people at risk of cold homes: a population-based study in a London borough”, J Public Health Vol. 27 No. 4 pp. 353-8

Singer. M. (2004) “Waterloo and medicine today”, UCL, London’s Global University news december, Available (20.12.06)

http://www.ucl.ac.uk/news-archive/archive/2004/december-2004/latest/newsitem.shtml?04120108

Summers, R.W., Elliott, D.E., Urban, J.F., Thompson, R., Weinstock, J.V. (2005) “Trichuris suis therapy in Crohn’s disease”, Gut Vol. 54 pp. 87-90

Tokuhiro, S., Yamada, R., Chang, X., Suzuki, A., Kochi, Y., Sawada, T., Suzuki, M., Nagasaki, M., Ohtsuki, M., Ono, M., Furukawa, H., Nagashima, M., Yoshino,. S, Mabuchi, A., Sekine, A., Saito, S., Takahashi, .A, Tsunoda, T., Nakamura, Y., Yamamoto, K. (2003) “An intronic SNP in a RUNX1 binding site of SLC22A4, encoding an organic cation transporter, is associated with rheumatoid arthritis” Nature Genetics Vol. 35 pp. 341 – 348

Vaugelade, J.,  Pinchinat, S., Guiella, G., Elguero, E., Simondon, F. (2004) “Non-specific effects of vaccination on child survival: prospective cohort study in Burkina Faso”, BMJ Vol. 329 pp. 1309

Watts, G. (2004) “The defence of dirt”, BMJ Vol. 328 pp. 1226

Weaver, I.C.G., Cervoni, N., Champagne, F.A., D’Alessio, A.C, Sharma, S., Seckl, J.R., Dymov, S., Szyf, M., Michael, J., Meaney, M.J. (2004) “Epigenetic programming by maternal behavior”, Nature Neuroscience Vol. 7 pp. 847 – 854   

Wilson, C., Taylor, M.D., Balic, A., Finney, C.A.M., Lamb, J.R., Maizels. R.M. (2005) “Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T cells”, JEM Vol. 202 No. 9 pp. 1199-1212

[1] With kind permission of Wolfgang Gerok